Die Stelle, an der sich die Kathedrale heute befindet, galt mindestens seit dem X. Jahrhundert als heiliger Ort, hier befand sich zuvor die maurische Moschee. Als die muslimische Stadt Barbastro, Hauptstadt von Barbitaniya, in die Hände einer christlichen Armee fiel, wurde die Moschee auf Anordnung von Pedro dem I. von Aragonien als Kirche und Bischofssitz (5. Mai 1101) geweiht.

Später wurde hier eine neue Kirchenanlage errichtet, die zu Beginn des XVI. Jahrhunderts in Trümmern lag. Zudem war diese Kirche zu klein für die wachsende Bevölkerung geworden, die bereits etwa 3.000 Einwohner umfasste, und die das Gebäude für mittelalterlich und daher alt, klein, finster und dunkel hielten.

Den Ausschlag jedoch zum letztendlichen Bau der heutigen Tempelanlage gab das Verlangen der Stadt die einstige Stellung des Bistums , die es im Mittelalter verloren hatte, zur Erweiterung ihrer politischen, religiösen, kulturellen und wirtschaftlichen Bedeutung wiederherzustellen. Eine anständige Anlage zu besitzen war zu diesem Zwecke unverzichtbar.

Das ehrgeizige Projekt überstieg jedoch die Mittel der Stadtkasse, so dass auf Darlehen, Ablässe und Almosen zurückgegriffen werden musste.

Trotz der Schwierigkeiten war das Ergebnis prachtvoll und es erfüllte die Bürger mit Stolz, dass der Bau aufgrund ihrer Bemühungen realisiert werden konnte.

Die Kirchenpolitik von Felipe dem II. unterstützte die Bestrebungen der Bürger von Barbastro. Er misstraute der Annäherung der Protestanten aus Südfrankreich und hatte die Absicht, zwei neue Bistümer (Barbastro und Jaca) zu errichten, die als ideologische Barriere fungieren sollten, um so den Vormarsch der Ketzer auf dieser Seite der Pyrenäen zu verhindern. 1571 hatte Barbastro schließlich seine Stellung als Bischofssitz zurückerlangt.

Das massive Gebäude : drei Kirchenschiffe in gleicher Höhe ermöglichen einen einheitlichen und lichtdurchlässigen Innenraum, ausgewogen und doch majestätisch. Die Rippen des Kreuzgewölbes wurden mit 485 prächtigen Rosen aus lackiertem und vergoldetem Holz verziert, was ihm das Aussehen eines Sternenhimmels verleiht, der auf schlanken Säulen in etwa fünfzehn Meter Höhe erstrahlt. Jede dieser Rosen ist mit dem Wappen der Stadt versehen, die den Bau förderte.

Drei Bauleiter kümmerten sich um die Durchführung der Arbeiten. Der Abriss der vorherigen Tempelanlage, die Entwurfsplanung des Projektes und der Beginn der Arbeiten ist Luis de Santa Cruz zu verdanken. Juan de Sariñena verschloss die Schatzkammer des Tempels und zog die Säulen bis auf die Höhe der Kapitelle hoch. Juan de Segura drehte die Kreuzgewölbe und übernahm die Innendekoration.

Nach Beendigung der Bauarbeiten wurde ein großes Altarbild in Auftrag gegeben, welches in drei Etappen umgesetzt wurde, mit einer Unterbrechung von nahezu vierzig Jahren.

Der Sockel des mehrfarbigen Alabasters (1538 und 1560) wurde von Damian Forment, dem besten aragonischen Renaissance-Bildhauer angefertigt. Nach seinem Tod wurde er von seinem Lehrling Juan de Liceire fertiggestellt.

Er weist üppig und reichlich Verzierungen im „römischen Stil“ auf, in der Motive aus der Antike überwiegen: Zentauren- und Lapithenkämpfe, „Putten“ und weibliche Akte zu sehen sind. Die Platzierung des Stadtwappens mit dem Zweck, die Sponsoren des Bauunternehmens zu würdigen und die Auswahl der Abbildungen beider Bischöfe von Barbastro, Ramon und Pontius, entstanden aus dem politischen Anspruch auf die Wiederherstellung des Bischofssitzes, welche den Bau initiierte. Auf einem Medaillon sind die Büsten von Liceire und seiner Frau abgebildet, wodurch auf eines der großen Themen der Renaissance verwiesen wird: Schutz des Primats geistiger Arbeit vor der handwerklichen Arbeit der Künstler.

Die oberen Teile wurden aus mehrfarbigem, mit weißem Glanzleder und Gold verziertem Holz in schlichtem „romanistischem“ Stil gehalten. Das Mauerwerk wurde von Pedro de Armendia, die Skulpturen von Pedro Martínez de Calatayud und Juan Miguel Orliens ausgeführt. Es entspricht dem Stil des sogenannten „Ausstellung-Altarbildes“, versehen mit einem großen, zentralen Rundfenster zur Präsentation des "Heiligen Mahls".

Ab dem XVII. Jahrhundert wurde der Tempel mit neuen Kapellen versehen, die sich von denen im unteren Bereich als typische Barockwerke des XVIII. Jahrhunderts unterscheiden. Insgesamt wurde dabei eine Technik verfolgt, wobei Verzierung und Skulpturen miteinander verschmelzen und sich so in die Architektur integrieren.

Mit der im theatralischen und typisch barocken Stil erbauten Kapelle des Santo Cristo de los Milagros (1707), entwickelte sich eine interessante Ikonographie um die Leiden und Sterben Christi.

Das Portal der Kapelle des San Carlos Borromeo (1740) weist freundlichere Formen ähnlich des Rokoko-Stils auf. Das intensive Licht, dass durch die Kuppel eindringt, wird in dem herrlichen Gold des Altarbildes reflektiert, mit dem es verziert wurde (heute nicht mehr vorhanden).

Der freistehende Turm erhebt sich an der Stirnseite, vermutlich da er ursprünglich aus dem Minarett der Moschee entstanden war und zum Glockenturm umfunktioniert wurde. Im späten XIII. Jahrhundert und zu Beginn des XIV. Jahrhunderts sollte dieses Minarett durch einen mittelalterlichen Turm ersetzt werden (bis zum zweiten Sims).

1610 sanierte Pedro de Ruesta die am stärksten beschädigten Teile der mittelalterlichen Struktur, fügte dem äußeren Mauerwerk einen weiteren Teil sowie dem Inneren, in Form eines Innenturmes Ziegelsteine zu. Die Rekonstruierung der Kapitelle im XVIII. Jahrhundert verschaffte ihr das endgültige Aussehen.

Das Läuten ihrer Glocken erweckte die Stadt zum Leben und rief zum Gebet. Die Kapitelle hatte zudem eine bürgerliche und religiöse Funktion, da sie sowohl als Wachturm, als auch als Zufluchtsort in mehreren Situationen diente.