De grond waarop zich de huidige kathedraal verheft, was in de 10^e eeuw al een heilige plaats toen zich daar de Moorse Aljamamoskee bevond. Toen de Moorse stad Barbastro, hoofdstad van het district Barbitaniya, in handen viel van het christelijke leger van koning Pedro I van Aragón, werd de mezquita ingewijd als kerk en bisschopszetel (5 mei 1101).

Later werd er op diezelfde plaats een geheel nieuwe kerk gebouwd die eind 16e eeuw in een ruïne veranderd was. Die kerk was te klein geweest om de groeiende groep van ongeveer 3000 inwoners bescherming te bieden. Het middeleeuwse bouwwerk moet hun oud, klein, donker en somber zijn voorgekomen.

Maar de drijvende kracht achter de definitieve bouw van de huidige kerk was de wens van de stad om opnieuw tot bisschopszetel benoemd te worden. Deze titel was de stad in de middeleeuwen kwijtgeraakt. Dit zou hem politiek, religieus, cultureel en economisch belangrijker maken en het was daarom van groot belang over een waardige locatie te beschikken.

Het ambitieuze project ging de capaciteit van de lokale schatkist ver te boven dus moest toevlucht genomen worden tot het uitgeven van leningen, pauselijke privileges, aflaten en het inzamelen van donaties. Desondanks waren de burgers vervuld van trots over de prachtige kerk die gebouwd was met hun hulp.

De wens van Barbastro om opnieuw tot bisschopszetel benoemd te worden werd gesteund door het religieuze beleid van Philip de Tweede. Op zijn hoede voor de opmars van de protestanten vanuit Zuid-Frankrijk kwam hij op het idee om twee nieuwe bisdommen te benoemen (Barbastro en Jaca) die als ideologische barrière zouden moeten fungeren en in staat zouden moeten zijn de ketterse opmars aan die kant van de Pyreneeën tegen te houden. In 1571 kreeg Barbastro ten slotte opnieuw de zo gewenste bisschoppelijke zetel.

Het enorme gebouw is een hallenkerk. De drie beuken zijn even hoog en vormen een lichte, evenwichtige en tegelijk majestueuze ruimte. De gewelfribben zijn versierd met 485 prachtige rozen van goud geschilderd hout waardoor het plafond net een sterrenhemel lijkt. De ribben steunen op vijftien meter hoge, slanke pilaren die ieder zijn versierd met een schild van de stad, die de bouw bekostigde.

Drie meesters volgden elkaar op in de bouw. Luis de Santa Cruz was verantwoordelijk voor het afbreken van de oude kerk, het ontwerp van de nieuwe en de start van de bouwwerkzaamheden. Juan de Sardiñena zou het trappenhuis van de kerk sluiten en de pilaren tot aan de kapitelen opbouwen. Juan de Segura maakte de ribgewelven en was verantwoordelijk voor de inrichting.

Toen de bouw eenmaal was voltooid werd een groot altaarstuk besteld dat in twee etappen zou worden gerealiseerd, met een onderbreking van bijna veertig jaar. De opdracht voor het meerkleurig  beschilderde albasten voetstuk (1535 en 1560) werd gegeven aan de beste beeldhouwer van de renaissance in Aragón, Damian Forment. Na zijn dood werd het afgemaakt door zijn leerling Juan de Liceire. 

Het is een rijke en overvloedige decoratie ‘op zijn romaans’ waarin veel motieven uit de klassieke oudheid terugkomen. Gevechten tussen Centauren en Lapithen, cherubijnen en gedurfd vrouwelijk naakt. In de plaatsing van het schild van de stad met als doel de initiatiefnemers van het werk op te hemelen en de keuze voor de figuren van Ramón en Poncio, de bisschoppen van Barbastro, ziet men de achterliggende politieke gedachte van het herstel als bisschopszetel, die de drijfveer was geweest voor de bouw. In een medaillon worden de bustes van Liceire en zijn vrouw weergegeven waarmee een van de grote thema’s van de wedergeboorte wordt benadrukt: het pleidooi voor de superioriteit van het denkwerk van de kunstenaar over zijn handenarbeid.

De bovenste delen van het altaarstuk werden uit wit beschilderd hout gesneden en verguld in een sobere romaanse stijl (1600 en 1602). Het reliëf was het werk van Pedro de Armendia en met het beeldhouwwerk zouden Pedro Martínez de Calatayud en Juan Miguel Orliens zich bezighouden. Het geheel hield zich aan de regels van het zogenaamde " exposant altaarstuk " dat een grote centrale oculus heeft dat de gewijde hostie tentoonstelt.

Begin 17^e eeuw werd de kathedraal verrijkt met kapellen (zeer onderscheidend zijn die aan de voorzijde van het gebouw), werken uit de glorietijd van de barok al uit de 18^e eeuw. Ze streven naar totaalkunst waarin de decoratie en het beeldhouwwerk samensmelten en integreren met de architectuur.

De Capilla de Santo Cristo de los Milagros (1707), in theatrale en volledig barokke stijl, toont een interessante iconografie rondom het lijden en sterven van Christus.

De voorgevel van de Capilla de San Carlos de Borromeo (1740) toont vriendelijkere vormen die dichter bij de stijl van het rococo liggen. Het felle licht dat binnenvalt door de koepel werd ooit gereflecteerd in het goud van het magnifieke altaarstuk dat de ruimte sierde. Deze is verdwenen.

De vrijstaande toren verrijst ten noorden van het koor, misschien omdat de oorspronkelijke kerk de minaret van de moskee als klokkentoren moest hergebruiken. Laat 13^e of begin 14^e eeuw moet de minaret zijn vervangen door een middeleeuwse toren (tot de tweede verdieping).

In 1610 liet Pedro de Ruesta de meest beschadigde delen van het middeleeuwse gebouw renoveren en breidde het uit met een extra deel, een vaste toren. De herbouw van de torenspits in de 18^e  eeuw gaf deze zijn definitieve uiterlijk.

Het geluid van de klokken startte het leven in de stad en riep op tot het gebed, maar in aanvulling op de civiele en religieuze functies, werd hij als wachttoren gebruikt en diende verschillende keren als toevluchtsoord.