Le terrain sur lequel se dresse aujourd’hui la Cathédral, est un lieu considéré sacré depuis au moins le Xe siècle, c’est en effet ici que se trouvait la mosquée aljama. Quand la ville musulmane de Barbastro, capital de la Barbitaniya, tomba aux mains de l’armée chrétienne alors sous les ordres de Pierre I d’ Aragon, la mosquée fut élevée au rang d’église et de Siège Épiscopale (le 5 mai 1101).

Plus tard on construisit ici une église qui au début du XVIe siècle, se trouvait dans un état de ruine. Cette église, était de plus devenue trop petite pour y accueillir une population en augmentation, qui approchait les 3.000 habitants, et à qui le bâtiment médiéval devait apparaître vieux, petit, sombre et lugubre.

Mais le moteur qui donna l’élan définitif à la construction du temple actuel fut le désir de la Ville de rétablir son rang de Siège Épiscopal, qu’elle avait perdu au Moyen Âge, ce qui augmenterait son importance politique, religieuse, culturelle et économique, et posséder une enceinte digne, en était une condition indispensable.

L’ambitieux projet dépassa de beaucoup la capacité du trésor municipale, on dut donc avoir recours à des prêts, à l’obtention de bulles et d’indulgences ou aux aumônes.
Malgré les difficultés, le résultat fut magnifique et les habitants étaient fiers de l’effort qui avait été fourni pour ériger le temple.

La politique religieuse de Philippe II favorisa les aspirations des habitants de Barbastro, car craintifs face à l’avancée des protestants dans el sud de la France, il eurent l’idée de créer deux nouveaux évêchés (Barbastro et Jaca) pour qu’ils agissent comme barrière idéologique capable de contenir l’avancée de l’hérésie de ce coté des pyrénées. Finalement, en 1571, Barbastro récupéra son rang de Siège Épiscopale.

Le bâtiment, de grandes dimensions, a un plan basilical : les trois nefs présentent la même hauteur donnant lieu à un espace intérieur unitaire et diaphane, équilibré et à la fois majestueux. Les nervures des voûtes en croisée d’ogive décorées de 485 splendides roses en bois polychromé et doré qui lui donnent l’apparence d’un ciel étoilé, descendent le long de sveltes piliers d’environ quinze mètres de haut. Chacun est décoré d’un blason de la Ville qui parraina les travaux.

Trois maîtres se succédèrent à la tête des travaux. On attribue à Luis de Santa Cruz la démolition de l’ancien temple, le tracé du projet et le début des travaux. Juan de Sariñena fermerait la couverture du temple et il élèverait les piliers jusqu’à la hauteur des chapiteaux. Et Juan de Segura y plaça les voûtes en croisée d’ogive et prit en charge la décoration intérieure.

Une fois les travaux terminés, on commanda un grand retable, qui serait exécuté en deux étapes, avec une interruption entre les deux de presque quarante ans. 
Le soubassement en albâtre polychromé (1538 et 1560) est l’oeuvre du meilleur sculpteur de la renaissance aragonaise, Damian Forment. À sa mort, il fut terminé par son disciple, Juan de Liceire.

Il présente une décoration riche et abondante “de style roman”, dans laquelle abondent les motifs empruntés à l’antiquité classique: luttes de centaures et lapitas, “putti” ainsi que d’audacieux nus féminin. Le placement du blason de la ville afin de rendre hommage aux promoteurs de l’oeuvre et le choix des figures de Ramón et Poncio, évêques de Barbastro, renforcent la revendication politique de la restauration du siège épiscopal, que la construction avait promue. Les bustes de Liceire et de son épouse apparaissent sur un médaillon, ce qui renforce un des grand thème de la renaissance: la défense de la suprématie du travail intellectuel sur le travail manuel dans le travail des artistes.

Les corps supérieurs furent sculptés sur le bois polychromé en blanc verni et doré (1600 et 1602) dans un style “romaniste” sobre. La maçonnerie est l’oeuvre de Pedro de Armendia, et Pedro Martínez de Calatayud et Juan Miguel Orliens s’occupèrent de la sculpture. Il s’ajuste à la typologie appelée “retable expositeur”, qui présente un grand oculus central en hauteur, pour y exposer l’Hostie.

De nouvelles chapelles enrichirent le temple à partir du XVIIe siècle, celle de l’arrière est remarquable, ce sont des oeuvres du baroque du XVIIIe siècle. Elles recherchent un art total, dans lequel la décoration et la sculpture de fondent et s’intègrent à l’architecture.

La chapelle du Saint Christ des Miracles (1707) par un langage théâtral et totalement baroque présente un intéressant programme iconographique autour de la Passion et de la Mort du Christ.

La façade de la chapelle de Saint Carlos Borromeo (1740) présente des formes plus douces proches au rococo. L’intense lumière qui pénètre par la coupole se reflète dans les yeux du magnifique retable avec lequel elle fut décorée (aujourd’hui disparu).

La tour se dresse exempte au nord du chevet, peut-être parce que l’on utilisa le minaret de la mosquée comme clocher. À la fin du XIIIe siècle ou au début du XIVe, ce minaret devait avoir été substitué par une tour médiévale (jusqu’à la seconde moulure).

En 1610 Pedro de Ruesta réhabilita les parties les plus endommagées de la structure médiévale et il ajouta un corps en pierre de taille à l’extérieur et en brique à l’intérieur, comme une tour intérieur. La reconstruction du chapiteau au XVIIIe siècle lui donna son aspect définitif.

Le son de ses cloches anime la ville et invite à la prière, mais en plus de ses fonctions civiles et religieuses, elle fut utilisée comme tour de guet et elle servit de refuge à plusieurs occasions.