A comienzos del siglo XIII la burguesía había conquistado una importante posición social y política, el comercio generaba riqueza y Barbastro había crecido. Frente a la crisis que vivían los monasterios cistercienses y benedictinos, los franciscanos aparecieron con nuevas respuestas para esta sociedad cambiante.

Con un humilde espíritu de pobreza, en vez de alejarse del mundo se instalan en las ciudades; en vez de esperar a que los hombres vengan a ellos, salen a su encuentro: no hablan sólo en la iglesia, sino también en las plazas, dirigiéndose al pueblo, a los soldados, a los niños...

En el siglo XIII se instalan en Barbastro. En origen se trató de una iglesia sobre todo funcional, que respondía a uno de los modelos de mayor éxito entre la arquitectura religiosa de la época: una sola nave a la que se abrían capillas encajadas entre los contrafuertes. La nave, al carecer de columnas o pilares, permitía una visibilidad perfecta y una adecuada audición del predicador.

Era una obra de grandes dimensiones pero construida con materiales modestos, como el tapial, el ladrillo o el aljez (yeso).

En la actualidad apenas nada ha sobrevivido de las antiguas dependencias conventuales: claustro, celdas, dormitorio, refectorio, ... Tan sólo en la Plaza de San Antonio, se puede reconocer la planta del antiguo claustro y el trazado de sus muros en los que se percibe aún la cadencia de las pequeñas ventanas de las celdas, hoy transformadas en casas particulares.

Entre los siglos XVI y XVII y en dos fases sucesivas, el espacio interior de la iglesia medieval se transformó. La amplia nave se cubrió con bóvedas de crucería estrellada realizadas en ladrillo. Los nervios se hicieron de yeso, las bóvedas se pulieron y como era habitual en estos templos, se pintó “de color pardo” una red para imitar juntas de sillares de piedra.

La antigua capilla de los Claramunt, que abre a la cabecera, hoy hace las funciones de sacristía. A principios del siglo XVII fue decorada por Rafael Pertús, pintor renacentista zaragozano. La decoración mural se completó con un bonito zócalo de azulejos probablemente salidos de los alfares de Muel (Zaragoza).

Por una escalera desciende a la cripta abovedada. Allí hay un banco corrido a lo largo de todo su perímetro, dividido en quince sitiales tallados en piedra. En este banco se colocaban los cuerpos de los difuntos; los muros de la cripta servían de respaldo a los cadáveres.

Algún tiempo después de la construcción de la cripta se debió cuestionar la bondad de un sistema de enterramiento tan poco higiénico. Por eso se rebajaron los brazos de algunos sitiales para colocar sobre el banco ataúdes de madera.

Cerca de la cabecera se abre una pequeña capilla cubierta con bóvedas de crucería estrellada de hermoso trazado. Está dedicada a Ceferino Giménez Malla, «el Pelé». Este gitano, honrado tratante de mulas, sabio analfabeto, enseñaba a rezar a los niños, les animaba a respetar a pájaros, las flores y las hormigas y les daba pan y chocolate para merendar en aquellos años de miseria. En plena Guerra Civil española fue detenido y fusilado con un rosario en las manos. El Papa Juan Pablo lo beatificó en 1997. La escultura del santo es obra del artista Juan de Ávalos.